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十大案件 | 評析化合物“舒尼替尼”專利權無效宣告請求案

日期:2020-06-03 來源:中國知識產權報 作者:胡楊 瀏覽量:
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評析化合物“舒尼替尼”專利權無效宣告請求案無效宣告請求程序中創造性評判的舉證責任分配


涉案專利(專利號:ZL01807269.0)(下稱涉案專利)涉及新化合物“舒尼替尼”及其藥用鹽、藥物組合物和制藥用途,專利權人為蘇根有限責任公司和法瑪西亞普強有限公司。該化合物屬于小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,是一種多靶點抗腫瘤藥物。


由于該藥物是首個被美國食品藥品監督管理局批準能同時治療兩種疾病的抗癌藥物,且目前國內僅有原研藥上市,在國內的原研藥化合物專利最早于2021年到期,國內多家企業向國家食品藥品監督管理局提交了針對化合物“舒尼替尼”的藥品上市注冊申請,其中包括請求人石藥集團歐意藥業有限公司。該公司于2019年5月針對涉案專利提出專利權無效宣告請求,無效理由為權利要求1至2、4至5和10至18不具備新穎性以及權利要求1至18不具備創造性。


經審理,國家知識產權局專利局復審和無效審理部作出第42407號無效宣告請求審查決定,維持該專利權有效。


受篇幅所限,本文對決定涉及的新穎性無效理由暫不討論,而將重點聚焦于創造性無效理由。關于創造性的無效理由,請求人提交了4組證據,由于篇幅所限,本文僅以請求人認為與涉案專利最接近的證據6的化合物13為例進行詳述。該案中,請求人使用現有技術證據欲證明涉案專利化合物與現有技術披露化合物兩者的技術效果相當,并以此為基礎進一步提出,對于本領域技術人員而言,在現有技術所披露的化合物的基礎上,去尋找與該化合物具有類似結構的替代物以及對該化合物進行結構改變得到涉案專利的化合物是顯而易見的,這一針對化合物專利的挑戰思路常被國內仿制藥企業所采用。對于此類案件而言,判斷涉案專利是否具有技術貢獻的關鍵在于查清技術事實,這也是該類案件審查的難點,這是由于其涉及到涉案專利和當事人舉證的現有技術的技術內容記載是否清楚,本領域技術人員對技術的認知狀況,涉案專利以及現有技術的技術效果是否具有可比性等因素。該案在厘清技術事實的環節頗具代表性,對于創造性評判調查技術事實的過程中舉證責任應當如何分配,給出了可以借鑒的審查思路。


雙方各執一詞


該案中,權利要求1保護以下式I化合物或其可藥用鹽(圖1),其中, R6是取代的酰胺基,是式I化合物相對于現有技術的改進之處(現有技術對應與 R6位置為取代的烷基)。其中權利要求1的通式化合物中包括權利要求7保護的化合物“舒尼替尼”(圖2)。


請求人主張涉案專利的化合物與證據6的化合物13的技術效果相當,本文重點針對該案中技術效果比較部分的審查思路進行分析。合議組調查了涉案專利和現有技術對于技術效果的公開狀況,具體如下:


涉案專利涉及具有蛋白激酶調節能力和用于治療和蛋白激酶活性反常有關疾病的化合物,這些疾病包括癌癥。對于生物活性實驗,涉案專利記載了體外實驗和體內實驗兩部分。在體外實驗層面,涉案專利測試了119個化合物對于PDGF、VEGF等七種蛋白激酶的體外生化實驗活性,其中包括請求人主張的與現有技術結構最相近的化合物“舒尼替尼”。結果顯示“舒尼替尼”對包括PDGF、VEGF等六種蛋白激酶具有調節活性。在體外實驗中涉案專利還進行了細胞實驗,測試了“舒尼替尼”對于PDGF、VEGF等四種蛋白激酶的依賴于配體的受體磷酸化作用和其對細胞配體依賴性增殖反應的影響以及“舒尼替尼”對于結腸癌、肺癌、神經膠質瘤和表皮樣癌四種不同腫瘤的抑制活性,結果顯示“舒尼替尼”對于所述四種癌細胞均具有體外抑制活性。在體內實驗層面,其測試了“舒尼替尼”對于上述體外實驗測試的四種癌癥的抑制作用,結果顯示,“舒尼替尼”在體內同樣具有抑制所述四種腫瘤生長的作用。


證據6是涉案專利的專利權人在先申請的專利(即下文所述的證據3)的優先權文件,其公開了具有治療或預防蛋白激酶引起的障礙疾病的化合物,其中化合物13的結構如圖3。在針對該化合物的體外實驗中,測試了該化合物對于包括PDGF、VEGF在內的三種蛋白激酶的體外生化實驗活性,結果僅顯示出化合物13對PDGF、VEGF這兩種蛋白激酶具有調節活性;之后在PDGF、FGFR和EGFR這三種激酶誘導的BrdU摻入測定的體外細胞實驗中,結果顯示所述化合物對所述三種蛋白激酶也有調節活性。但是,對于體內實驗層面的研究,證據6僅僅記載了實驗模型,并沒有進行測試實驗并提供實驗結果。


請求人進一步指出證據3繼續了其優先權文件的實驗,證據3記載了體內實驗及其結果。合議組進一步核查了證據3公開的內容,證據3不僅記載了證據6化合物13的體外實驗,證據3還記載了針對神經膠質瘤的體內實驗。但是,其體內實驗沒有測試請求人作為最接近現有技術使用的上述證據6的化合物13,而是測試了化合物5(圖4) ,并強調了該化合物的腫瘤抑制效果優于其它化合物,為其優選化合物。


專利權人主張,涉案專利不僅測試了所述化合物對于蛋白激酶的體外生化實驗和細胞實驗,還記載了“舒尼替尼”對于多種不同癌癥具有抑制效果的相關的體內實驗。本領域已知,體內實驗比體外實驗的結果更有意義,證據6沒有公開體內實驗的化合物和實驗結果,證據3沒有測試化合物13的體內實驗,因此涉案專利相對于現有技術具有改善的生物活性。


厘清技術事實


面對雙方當事人各執一詞的狀況,合議組如何厘清技術事實?


合議組查明,涉案專利和現有技術均公開了體外實驗和體內實驗,但是無論體外實驗亦或體內實驗兩者均存在諸多不同。第一,在體外實驗中,證據6和涉案專利兩者測試的蛋白激酶數量和種類不完全相同,涉案專利測試的靶點數量和種類相對更多。而且,對于兩者均進行了測試并顯示出化合物對其具有調節活性的蛋白激酶,兩者的測試方法不相同,且所述測試方法的不同直接影響到測試的結果。在這種情形下,合議組認為涉案專利與現有技術的體外實驗結果不具有可比性。第二,證據6僅僅記載了體內實驗的模型,沒有進行具體化合物的測試。盡管證據3進行了體內實驗的測試,但其沒有使用證據6的化合物13進行體內實驗,而是使用了其優選化合物5,由于證據3公開化合物5的腫瘤抑制效果優于其它化合物,因此證據3記載的體內實驗結果不能代表證據6化合物13的結果。合議組認為,現有技術沒有對證據6化合物13的體內實驗進行測試,并且也無法預期其效果。


在這種情形下,雙方當事人到底應當由誰來舉證證明涉案專利與現有技術技術效果相當與否?


對于當事人舉證,《專利審查指南》第四部分第八章第2.1節規定,當事人對自己提出的無效宣告請求所依據的事實或者反駁對方無效宣告請求所依據的事實有責任提供證據加以證明。在依據前述規定無法確定舉證責任承擔時,相關部門可以根據公平原則和誠實信用原則,綜合當事人的舉證能力以及待證事實發生的蓋然性等因素確定舉證責任的承擔。沒有證據或者證據不足以證明當事人的事實主張的,由負有舉證責任的當事人承擔不利后果。


該案中,請求人主張涉案專利的化合物相對于現有技術證據6化合物13技術效果相當,應當由請求人提供證據證明該結果。細究請求人提交的現有技術證據,其與涉案專利在效果實驗部分存在諸多不同,例如測試靶點、測試方法等,且其沒有測試與涉案專利最接近化合物的體內實驗,也無法預期其效果,因此請求人提交的現有技術證據與涉案專利在技術效果方面無法進行比較,從而導致所述證據尚不足以支持其主張。對于涉案專利來說,涉案專利公開的體外實驗和體內實驗結果均證明所述化合物對多種不同的蛋白激酶具有調節活性,且對四種不同的腫瘤生長具有抑制作用。加之如專利權人強調的體外實驗僅僅是對化合物活性的初步篩選,只有在體內實驗中顯示出活性的化合物才可能最終走向成藥,因此,在無相反證據的情況下,涉案專利公開的內容切實證明了其化合物在多靶點癌癥的治療中有效。專利權人實際完成了說明其技術效果的舉證責任。


鑒于專利權人的專利公開并授權在先,請求人的專利權無效宣告請求在后,如果要求專利權人在歷次專利權無效宣告請求案件中一一針對請求人提交的不同證據提供不同的可供對比的實驗,從舉證期限上來說是不可能完成的任務,舉證成本也相當可觀,對專利權人而言有失公平。專利經行政機關審查授權后即推定有效,請求人如欲否定該公權力所確認之權利即應承擔舉證說明其主張成立之舉證責任。請求人在提出專利權無效宣告請求前已經完全知曉涉案專利所述的實驗及其方法,有時間和能力準備可與涉案專利進行技術效果比較的證據用以證明其觀點。


綜上,合議組認為,依據該案的情形,本著“誰主張誰舉證的原則”,應當由請求人提供證據證明其主張。而該案中,由于請求人提交的證據不足以證明其主張的現有技術與涉案專利技術效果相當,因此,應當由請求人承擔不利后果。


目前,國內藥品企業大多數以生產仿制藥為主,在我國不斷有呼聲施行藥品專利鏈接制度之際,對于藥物化合物的專利挑戰已經無法回避。在該類案件審查中,查清技術事實是確定技術貢獻的基礎,雙方當事人提供的證據是查清技術事實的依據,該案涉及的化合物創造性判斷中對于技術效果評價環節舉證責任分配的審查思路,既為仿制藥企業在專利挑戰中的證據準備提供了借鑒,也為原研藥企業在專利申請的過程中如何對技術效果更好地公開以提高專利穩定性提供了參考。

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